通过全基因组分析对慢性淋巴白血病患者成功区分了年龄层|癌症|亚群|dna|变异|cll_

发现对临床过程预测有效的新亚组

2022年11月11日，日本理化学研究所（理研）生命医科学研究中心转录组研究小组的皮耶罗·卡尔宁奇组长、波林·罗布特别研究员等国际共同研究小组，提出了将血液癌的慢性淋巴性白血病（CLL）患者的临床经过风险分层的方法。

本研究成果，可以期待让CLL患者得到进一步个别化的治疗。

CLL是B淋巴细胞异常增加的血液癌，中老年人好发。到现在为止的研究，CLL的临床经过根据患者不同，患者对特定的治疗方法的反应也不同。

此次，国际共同研究小组使用全基因组测序解析，通过系统地表征CLL基因组全体的DNA变异，发现了具有不同DNA变异模式的五个新的CLL亚群。这些CLL亚群与患者的临床经过也有关联。关于慢性淋巴性白血病的基因组分析是世界上最大规模的，可以说显示了将全基因组序列分析应用于癌症分类的重要性。

本研究刊登在科学杂志《自然Genetics》在线版（11月4日）上。

背景

慢性淋巴性白血病（CLL）是B淋巴细胞异常增加的血液癌，中老年人好发。对CLL的治疗近年来不断进步，但依然难以治愈。到现在为止的研究，CLL的临床经过根据患者不同，对特定的治疗方法的效果也各自的患者不同的事明白。

基本上，癌症是由DNA变异引起的，如果不治愈，随时都有发病的风险。每个CLL患者的临床经过不同的理由之一，被认为是因为每个患者不同的白血病细胞的DNA变异。但是到目前为止，白血病细胞的DNA变异还没有得到充分的解释。

现在，预测患者对特定治疗方法的治疗效果的方法，因为把焦点放在癌抑制基因TP53等癌DNA的单一的变异上，不能正确地预测对各个患者的治疗效果。因此，国际共同研究小组认为“通过一次全部调查癌症后天的DNA变异，能否提高治疗效果预测的精度”，进行了研究。

研究方法成果

国际共同研究小组从参加英国基因组研究英格兰10万基因组项目的485名CLL患者中采集了癌组织（血液）和正常组织（唾液），进行了全基因组序列分析。使用DNA的序列定位和DNA变异鉴定的统计算法，比较了得到的全基因组序列数据的癌组织和正常组织的碱基序列。结果，我们成功地确定了所有基因组中与CLL相关的DNA变异，包括已知和新的DNA变异、染色体结构异常、变异签名等（图1a）。

其次，使用作为教师数据使之学习了促进癌的已知的DNA变异的算法，预测了有使癌进行的可能性的DNA变异的结果，鉴定了包含已知的CLL的关键的186个CLL关键基因（图1b）。这批驱动程序不仅包括编码蛋白质的区域，还包括迄今未发现的CLL驱动程序，包括与基因调控相关的非编码控制因子中的DNA变异、总变异数、染色体端粒的长度等。

另外，对186个CLL驱动程序应用机器学习算法，根据与CLL相关的DNA变异的相似性，将患者基因组数据分为5个CLL亚群。调查了这些CLL亚群是否对应特定的化学疗法及免疫疗法的临床经过，确认了与实际的临床经过相关。包含18%患者的两个亚组（高风险）在治疗完成后早期复发的风险很高，另外包含26%患者的一个亚组（低风险）在治疗后显示出长期缓解（图1c）。

图1 通过全基因组序列分析的患者的新的分层方法

a）通过全基因组序列分析确定DNA变异。

b）通过确定与CLL相关的DNA突变（186个CLL驱动程序）和分析突变模式，将患者基因组数据分层为五个CLL亚群。

c）CLL患者通过DNA变异模式的相似性分析分层，五个CLL亚群与实际临床病程划分的联系。

今后展望

采用本研究，可将CLL患者分层为5个CLL亚群，最先接受应对该分层的最佳治疗，省去可能产生副作用的不必要治疗。它也有助于选择最适合新靶向疗法临床试验的患者。今后，通过对在本研究中没有解析的接受了新的目标疗法的患者的数据进行追加解析，有可能提高有效的治疗方法的预测精度。

另外，本研究还发现了可能成为CLL原因的新关键。今后，通过对这些关键的研究的推进，CLL的发病·进行的机制变得清楚，与新的治疗药的开发相连的事被期待。

而且，这项研究不仅可以应用于CLL，还可以应用于其他很多种类的癌症。