pola(李菲教授谈Polatuzumab Vedotin：纸上得来终觉浅，绝知此事要躬行)

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是一种侵袭性淋巴瘤，是最常见的非霍奇金淋巴瘤（NHL），约占NHL的三分之一，通常对一线治疗反应良好。但是仍有部分患者对一线治疗方案耐药或使用后出现复发进展，此时可选择的治疗方案十分受限。因此，如何提高复发难治性DLBCL（R/R DLBCL）的临床疗效，同时改善其生存质量，成为临床上亟待解决的问题。

首款靶向CD79b的抗体偶联药物（ADC）——Polatuzumab Vedotin（以下简称Pola）为R/R DLBCL患者的治疗带来了新选择，其在国内临床尚不可及，但Pola的同情用药项目（Compassionate Use Program, 以下简称CUP）为一些患者提供了使用机会。对此，医脉通特意邀请了3位参与CUP项目的一线临床医生从实践角度分享Pola的真实使用感受。本次分享经验的是南昌大学第一附属医院血液科李菲教授。

另外，该项目的初步研究结果即将在2020 CSCO年会上以口头报告形式公布，敬请期待。

李菲 教授

• 主任医师，教授，博士生导师

• 南昌大学第一附属医院血液病医学中心主任，淋巴肿瘤医学中心主任

• 江西省临床医学科学研究院血液病研究所主任

• 南昌大学淋巴肿瘤疾病研究所主任

• 江西省委组织部“远航工程”人才，江西省青年科学家

• 主持国家自然科学基金3项和省部级基金10余项，发表SCI和中文文章40余篇

• 中华医学会血液学分会淋巴疾病学组委员，中华医学会血液学分会青年委员，中国CSCO抗淋巴瘤联盟全国委员，中国抗癌协会血液肿瘤专委会委员，中国慢淋专家组委员，中国整合医学会血液学分会委员，中国医药教育协会造血干细胞移植和免疫治疗分会常委，中国老年医学会血液学分会常委，中国噬血细胞综合征联盟专家组委员

• 江西省血液专科医联体、江西省整合医学会血液学分会、江西省噬血细胞综合征协作组、江西省造血干细胞移植和细胞免疫治疗专委会、江西省罕见血液病协作组牵头人

重点内容

Pola为R/R DLBCL患者带来了新希望，尤其是对于不适合CAR-T/移植治疗的患者。

Pola是第一个也是唯一一个靶向CD79b的药物，独特的作用机制增强了其抗肿瘤疗效。

既往研究数据显示，无论是患者治疗线数如何、是否存在耐药，Pola-BR方案均可为患者带来生存获益，且安全性可控。

Pola在真实世界中疗效确切。李菲教授所在中心入组的患者经Pola-BR方案治疗后，肿块均明显缩小，疗效达到PR及以上（其中5例完成两疗程疗效评估），且耐受性良好。

希望Pola尽快在国内上市，为R/R DLBCL患者带来新的治疗选择。

乘风破浪，急流勇进：Pola为R/R DLBCL患者带来新希望

经标准方案治疗的DLBCL患者中，约有40%会出现疾病复发或治疗无效，此类患者通常预后较差。李教授提到，针对R/R DLBCL患者，研究者们在靶向治疗、细胞免疫治疗（免疫检查点抑制剂、CAR-T细胞治疗）以及自体/异体造血干细胞移植等方面均进行了探索，但这些手段各有优劣。

• CAR-T细胞治疗疗效尚可，但适用患者有限，且长期随访数据不完整；此外，毒副反应也需要关注。

• 造血干细胞移植对患者的年龄、体质以及器官功能等均有一定要求，因此，适合进行移植的患者数量有限。

• 化疗药物二线治疗有效率约为30%-50%，总体疗效也有限。

此外，国际上还有一些针对R/R DLBCL患者的新药正在加速研发，争取尽快投入临床使用。例如Pola联合BR方案，2019年6月已被美国FDA加速获批用于治疗二线以上R/R DLBCL，它也为无法进行移植或CAR-T细胞治疗的这部分患者带来了新的治疗希望。

推陈出新，后来居上：独特的作用机制增强了Pola的抗肿瘤疗效

李菲教授表示，与既往药物相比，Pola在作用机制上有所创新。Pola是一种抗体偶联药物（ADC），它同时偶联了CD79b和微管抑制剂。

由于其作用靶点是CD79b，而96%的B淋巴肿瘤细胞均特异性表达CD79b蛋白，因此，Pola的针对性更强；而且，微管抑制剂又是强效细胞毒药物，Pola将化疗药物直接引入具有抗原表达的肿瘤细胞内，因此，其精准靶向性也较强；二者的结合，使得Pola抗B细胞淋巴瘤的作用更强。结构机制的创新，使得Pola的疗效优于免疫药物，毒副反应也少于单纯化疗药物，兼具了化疗药物与免疫治疗药物两方面的优势。

目前，Pola是第一个也是唯一一个靶向CD79b的药物，因此，业界对于Pola也有更高的期待值。

真实应用，疗效确切：研究成果彰显Pola的临床疗效与安全性

国际上关于R/R DLBCL患者使用Pola治疗的随机对照研究结果显示，无论是患者既往治疗线数如何，也无论患者之前是否存在难治耐药，在BR方案的基础上增加Pola六周期后可使CR率从15%提高到40%，PFS延长2倍（2.0月 VS 6.7 月），OS延长3倍以上（4.7月 VS 11.8 月），主要不良反应表现为血液学不良反应和感染，但均可控。因此，2019年6月美国FDA批准Pola联合BR方案用于二线以上R/R DLBCL的治疗。

“虽然，Pola尚未在国内获批，但是，我们非常荣幸地参与了其在国内的同情用药项目（CUP）。”李菲教授表示，他们中心目前有8例患者成功申请了该项目，这些患者经历了多线化疗（平均达3-4线以上），部分甚至使用了CAR-T、PD-1单抗等，而且均不适合移植，除了Pola没有更好的治疗选择。

李教授指出，目前8例患者中有7例已经使用了Pola-BR方案，这7例患者均严格按照指南使用了标准三药方案（Pola-BR方案），治疗周期1-4个不等。当前的临床数据主要是基于Pola-BR方案的有效性数据，因此，她认为，三药联合方案是一个更有效的方案。目前，该中心完成2周期疗效评估的5例患者均达到PR，其中1例经4周期治疗后获CR，除血细胞减少外，未发现其他严重不良反应。

案例分享，凸显成效：个案分析再次验证Pola的真实世界数据

紧接着，李教授同我们分享了两例令她印象深刻的病例。她表示，同情用药项目给一些无药可用的患者带来了治疗希望。

第一例是76岁的老年男性患者，诊断为“原发性皮肤弥漫大B细胞淋巴瘤-腿型（pcDLBCL-LT）”。该患者在既往多线治疗后，反复出现疾病复发，无更好的治疗选择，与患者沟通并签署知情同意后，参与了Pola同情用药项目。治疗1周期后体表（腿部）的肿块已完全消失，目前已完成了第2周期用药，体表肿块至今未见复发迹象，计划在下一周期之前进行疗效评估。

第二例是60多岁的老年女性患者，诊断为“复发难治DLBCL”，辗转于外院使用了利妥昔单抗、来那度胺、BTK抑制剂、BCL-2抑制剂、PD-1单抗等多线治疗，疾病仍然进展，来我院就诊时一般状况很差，卧床，靠吸氧维持。该患者已无其他可选药物/治疗手段，与患者沟通并签署知情同意后，参加了Pola的同情用药项目。2周期治疗后该患者的体表淋巴结迅速消退，疗效判定为PR。后治疗过程中患者反复出现高热，血清铁蛋白和细胞因子升高、纤维蛋白原低等，在控制噬血细胞综合征后，已完成了4周期的Pola-BR治疗，目前该患者体温已恢复正常，细胞因子和铁蛋白等已降至安全范围，4周期疗效评估达到CR。

长风破浪，直济沧海：Pola疗效确切、安全可控，期待尽早上市

最后，李菲教授与我们分享了她在Pola治疗中的感受及临床经验。总体来讲，目前可评效的5例患者经Pola-BR方案治疗2周期后均达到PR，1例治疗4周期获CR；从这些患者数据来看，Pola联合BR方案在治疗过程出现的主要不良反应是血液学毒性，患者可能出现白细胞、血小板减少等，经对症处理后可缓解，其他严重的不良反应（诸如过敏、输注反应、肝肾功能损害、心脏毒性等）在治疗过程中均未出现，总体来讲，安全可控。

目前国内的药物与治疗手段尚不能满足一些复发难治患者的临床需求。李教授表示，通过Pola的同情用药项目，她优先使用了Pola，在临床实践中对于Pola的有效性与安全性有了更多的了解和体会，也非常期待Pola能尽早地进入到国内市场，为多线治疗后不适合CAR-T/移植的R/R DLBCL患者提供更多的治疗选择，让更多的复发难治患者能临床获益！